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斯克里普斯研究中心的科学家们发现了一个关键特征,即一种有前途的新型抗癌药物,称为 CELMoD,需要有效。
CELMoD 旨在以一种新的方式攻击癌症,通过与一种称为 cereblon 的调节蛋白结合,然后触发关键的癌症驱动蛋白的降解。在 11 月 3 日发表在《科学》杂志上的这项研究中,研究人员发现,这些药物为了发挥作用,需要在与大脑结合时导致大脑发生严重的形状变化。这一发现使研究人员能够可靠地设计有效的 CELMoD。
有很多研究小组花费了大量时间来制造与 cereblon 紧密结合的药物,但随后对这些药物无法发挥作用感到困惑。”
Gabriel Lander,博士,研究资深作者,斯克里普斯研究所综合结构与计算生物学系教授
该研究的第一作者是兰德实验室的博士后研究员 Randy Watson 博士。
Cereblon 是细胞中主要蛋白质处理系统的一部分。该系统用称为泛素的分子标记目标蛋白质,泛素标记蛋白质以通过称为蛋白酶体的流动蛋白质破坏复合物破坏蛋白质。泛素-蛋白酶体系统不仅用于破坏异常或受损的蛋白质,还有助于调节一些正常蛋白质的水平。Cereblon 是泛素-蛋白酶体系统使用的数百个“适配器”之一,用于引导泛素标记过程指向特定的目标蛋白集。
科学家们现在认识到,一些抗癌药物,包括最畅销的骨髓瘤药物来那度胺 (Revlimid),恰好通过与 cereblon 结合起作用。他们这样做的方式是强制对促进细胞分裂的关键蛋白质进行泛素标记,从而破坏这些蛋白质——传统药物无法轻易靶向的蛋白质。部分受到这种认识的启发,制药公司已经开始开发与大脑结合的药物——CELMoDs,也称为蛋白质降解药物——这将更好地对抗骨髓瘤和其他癌症。
该领域的一个持久问题是,其中一些药物与 cereblon 紧密结合,但未能引起其蛋白质靶标的充分降解。很难理解为什么会发生这种情况。科学家们希望使用高分辨率成像方法来绘制 cereblon 的原子结构图,并研究其在被 CELMoD 束缚时的动力学。但 cereblon 是一种相对脆弱的蛋白质,很难用这种成像方法捕获。
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